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建安二十三年七月，曹操亲率大军西征。
建安二十四年，刘备与曹操在汉中对峙不下，刘备急忙派人到成都让诸葛亮调兵来支援，诸葛亮询问杨洪是否可以发兵，杨洪认为汉中是益州咽喉，曹操来夺是家门之祸、存亡之机，劝谏诸葛亮在这种时候应该即刻出兵。
汉中之战以刘备的胜利告终。
七月，刘备自称汉中王。
至此，完全实现了诸葛亮在隆中对策中制定的跨有荆、益的战略目标。
然而，东吴的吕蒙极力主张取羽，全据长江。
最终，在建安二十四年冬季，吕蒙率领东吴军队，白衣渡江、斩杀关羽、夺取荆州。
隆中对策因此而遭受了重大的挫折。
建安二十五年，曹操去世，其子曹丕篡汉自立，当时蜀中传言称汉献帝刘协为曹丕所害，于是群臣劝已成为汉中王的刘备登基为帝，刘备开始不答应，诸葛亮就用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备，刘备同意后，于章武元年四月丙午日在成都武担山登基称帝，取国号为汉，任诸葛亮为丞相、录尚书事，假节。
同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。
章武元年七月，刘备为夺回荆州，亲率大军伐吴。
章武二年闰六月，刘备兵败夷陵。
八月，刘备撤退至永安。
诸葛亮大叹。
“可惜法正故去，否则必能阻止陛下东征之举。”
章武三年二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说。
“你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子可以辅助，便辅助他，如果他没有才干，你可以自行取度。”
诸葛亮涕泣地说道。
“臣必定竭尽股肱的力量，报效忠贞的节气，直到死为止。”
刘备又要刘禅视诸葛亮为父。
延至四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。
建兴二年，诸葛亮领益州牧，任命秦宓为别驾、五梁为功曹、杜微为主簿。
当时政事上的大小事务，刘禅都交给诸葛亮决定。
本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。
建兴三年春天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具
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